【BioArt独家】对自闭症转基因猴科学内容质疑的回应
BioArt按：2016年1月26日，一项由中国科学家完成的“转基因自闭症猴研究”发表在了国际顶尖学术期刊《Nature》杂志上，一时间吸引了国内外各大媒体的跟踪报道。两大知名科普微信公众号“赛先生”和“知识分子”也纷纷做了相关报道，“BioArt”也不例外顺便去凑了个热闹推送了一篇题为《自闭症转基因猴研究遭受的质疑》的文章。与国内媒体报道不同，“BioArt”主要八卦了MeCP2的研究历史及国外几大媒体对这项工作的质疑。“BioArt"微信平台影响力毕竟有限，也没弄出什么动静来。不料今日小编有幸有联系上了仇子龙研究员，随手将那篇质疑的文章发给了仇老师看，正惶恐中，仇老师一下子说要对这篇文章的质疑做个回应，于是有了今天这篇文章。小编在此代表“BioArt”对仇子龙老师表示特别感谢！^_^
以下为仇子龙老师的回应：
首先感谢BioArt小编负（gou）责（xie）的收集了对我们自闭症转基因猴工作的质疑，而且还是来自国际大（xue）牛（ba）的质疑，因此决定灰常有必要回（si）应（bi）一下。（BioArt：仇老师亲自撰文回应BioArt，小编有点措手不及，有木有^_^/(ㄒoㄒ)/~~）
质疑一，因为我们的转基因猴仅仅采用了神经元特异性启动子(human synapsin)，因此无法模拟人类的疾病，因为人类的MECP2基因倍增综合征不仅在大脑里，在其他组织中也发现了MECP2基因的过表达。
回应
：
我们在设计转基因猴的载体的时候，特意设计了神经元特异性表达，而没有设计广泛性表达MECP2的载体。恩，我们不是傻子，我就是这么设计的。为虾米呢？因为MECP2这个玩意很厉害，在之前的工作里面我们已经发现，在其他组织里面的过表达会导致很严重的后果。比如人类MECP2综合征病人通常还患有严重的肌无力，呼吸系统感染，等等等等严重的症状，因为MECP2在肌肉与其他很多器官都有过表达造成了破坏。所以我们想，如果来个全身过表达，那倒是估计会跟人类的病患很接近了，但是如果转基因猴子整天病怏怏的肌无力各种感染，我们就没法做社会交往的实验了啊！花了那么多钱那么多人力物力做的猴子不就坑爹了咩？所以我们曲线救国，只设计了在神经系统特异性表达MECP2的转基因猴，而且，我们的系统还特别好，是第一次在慢病毒转基因动物中实现神经系统特异性转基因呢！
回应还没完！为什么我们要做神经系统特异性过表达人类的MECP2基因呢？因为我们想知道一个重要问题，神经系统过表达MECP2是否足以让猴子患上自闭症？这个问题很重要，其实我们并不知道，在我们的转基因猴子工作发表之前。人类MECP2倍增综合征病患虽然有严重的自闭症症状，但是这些自闭症症状是否由大脑中过多的MECP2引起？我们并不知道。知道了神经系统里面的MECP2过多是否导致自闭症，我们才能对症下药。当然其他组织，例如肝脏肌肉里都有MECP2基因的表达，但是我们暂时放在一边，先看看自闭症的症状究竟怎么回事哈。
质疑二：我们的MECP2转基因猴没有人类MECP2倍增综合征病患的某些重要症状例如癫痫，因此不是好的动物模型。
回应
：在2009年Zoghbi教授自己发表的MECP2倍增综合征人类病人文章里面，9个男性病人，只有3个曾经出现过癫痫样脑电，2012年我们在福建找到两个MECP2倍增综合征兄弟，未曾发现癫痫症状。因此，我们无法认为癫痫是MECP2倍增综合征男性病患的普遍症状。
其实啊，我们花了很大时间去做我们转基因猴子的脑电图，做好了脑电图，我在2012年夏天的台风季坐着高架上飘忽的出租车去复旦儿科医院请神内的医生帮我们看数据，两次。结果都因为麻醉的不太到位等等，效果不好。真是说起来都是泪。
质疑三，花了那么大代价做的转基因猴子的模型我们能干什么？MECP2转基因小鼠的模型不是挺好的么？
回应：确实啊！Zoghbi教授做的MECP2转基因小鼠是我们灰常灰常灰常喜欢的自闭症小鼠模型，价格不贵又好养，我们一直用它们！
但是啊，当我们面对一位人类病患的时候，在小鼠脑子里面可以用的药物能够真用到活人身上么？需要说说我们的转基因猴子究竟可以干什么。我们人类的大脑是灰常复杂的，体积重量以及复杂程度跟小鼠完全不在一个量级，差个几十倍吧。人类精神疾病如自闭症，精神分裂，抑郁症等，是否能用那么简单的小鼠大脑来模拟呢？小鼠真会自闭么？真会精神分裂么？下图是各种物种的大脑比较，亮点自寻。
（图片来源 Elston et al. Front Neuroanat.2011, doi: 10.3389/fnana.2011.00002）
而猴子的大脑就与人类的大脑非常相似，还具有复杂的沟回，毕竟大家都是灵长类嘛。而且，当我们手里拿到因为基因变异而患有自闭症的猴子时，我们马上可以对这些猴子进行长时间的磁共振脑成像扫描。为什么不能对自闭症病人做这些脑成像呢？因为自闭症病人目前都是小盆友，而且因为缺乏社交沟通的能力，无法在轰鸣的磁共振机器里面安静的待上一个小时，获得高精度的脑成像资料。因此，目前国际上发表的文章，居然很少是自闭症儿童脑成像的数据，至少高质量的脑影像数据极少。
接下来知道了自闭症猴子的脑影像我们可以干什么？我们可以知道一个重要信息，这个重要的自闭症基因MECP2过表达以后，灵长类大脑究竟被如何改变了？哪个脑区发生了变化？神经联接增强了还是减弱了？知道了哪里变化了，我们才知道，自闭症的基因怎样改变了灵长类的大脑。知道了哪个区域被改变，才可能用干预的方法例如经颅磁刺激，深脑电刺激等方法进行干预。而这些研究，都是Zoghbi教授的MECP2转基因小鼠模型无法告诉我们的。如果可能，我相信Zoghbi教授一定会从事转基因猴子的工作，只可惜，你懂得。。。。。。。。
仇子龙研究员简介：
仇子龙，现为中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所，研究员。1998年毕业于上海交通大学生物科学与技术系，2003年获得中科院上海生命科学研究院博士学位，2003-2009年在美国加州大学圣迭戈分校（UCSD）圣经生物学系做博后，导师为Anirvan Ghosh教授。2009年回国在中科院上海神经科学研究所任独立PI（研究员）。
主要工作成绩：
近年来的工作围绕MECP2基因，从非人灵长类动物模型的构建到分子细胞机制，获得了一系列原创性成果，代表性工作包括：
1）应用慢病毒转基因方法得到携带人类MECP2基因的转基因食蟹猴，发现MECP2转基因食蟹猴表现出多种自闭症患者的症状如重复刻板行为及社交障碍等。首次建立精神疾病的基因工程非人灵长类动物模型，为自闭症的病理与转化研究提供重要动物模型（Liu et al., Nature, 2016, 530:98-102）。Nature杂志对此研究发表新闻评述文章（In Focus News），认为此工作提供了前所未有的自闭症动物模型，将自闭症的研究向前推进了一大步。研究发表后，国外著名新闻媒体纽约时报、华尔街日报、路透社、CNN、BBC、英国每日电讯等第一时间给予跟踪报道。国内新华社、解放日报、中央电视台、上海电视台等多家新闻媒体也给予报道与专访。
2）发现MeCP2蛋白可独立于传统的转录调控功能而直接影响核内小RNA剪切加工复合物的活性，调控神经元内小RNA的生成，提出了发育性神经系统疾病致病机理的新观点（Cheng et al., Developmental Cell, 2014, 28:547-560）。
主要发表论文（“#”第一作者，“*”通讯作者）
一、近5年内发表的5篇代表性论著
(1) Liu, Zhen (#)，Li, Xiao(#) ，Zhang, Jun-Tao，Cai, Yi-Jun，Cheng, Tian-Lin，Cheng, Cheng，Wang, Yan，Zhang, Chen-Chen，Nie, Yan-Hong，Chen,Zhi-Fang，Bian, Wen-Jie，Zhang, Ling，Xiao, Jianqiu，Lu, Bin，Zhang,Yue-Fang，Zhang, Xiao-Di，Sang, Xiao，Wu, Jia-Jia，Xu, Xiu，Xiong,Zhi-Qi，Zhang, Feng，Yu, Xiang，Gong, Neng，Zhou, Wen-Hao，Sun, Qiang(*)，Qiu, Zilong(*)，Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2.，Nature，2016，530：98-102
(2) Cheng, Tian-Lin (#)，Wang, Zhizhi，Liao, Qiuming，Zhu, Ying，Zhou, Wen-Hao，Xu, Wenqing，Qiu, Zilong(*)，MeCP2 suppresses nuclear microRNA processing and dendritic growth by regulating the DGCR8/Drosha complex，Developmental Cell，2014，28（5）：547-560
(3) Zhang, Yan (#)，Mao, Rong-Rong，Chen, Zhi-Fang，Tian, Meng，Tong, Da-Li，Gao, Zheng-Run，Huang, Min，Li, Xiao，Xu, Xiu，Zhou, Wen-Hao，Li, Cheng-Yu，Wang, Jiang，Xu, Lin(*)，Qiu, Zilong(*)，Deep-brain magnetic stimulation promotes adult hippocampal neurogenesis and alleviates stress-related behaviors in mouse models for neuropsychiatric disorders，Molecular Brain，2014，7（11）：1-14
(4) Cheng, Ju (#)，Huang, Min，Zhu, Ying，Xin, Yongjuan，Zhao, Yunke，Huang, Jian，Yu, Jianxiu，Zhou, Wen-Hao(*)，Qiu, Zilong(*)，SUMOylation of MeCP2 is essential for transcriptional repression and hippocampal synapse development，Journal of Neurochemistry，2014，128：798-806
(5) Liu, Zhen(#) ，Zhou, Xue (#)，Zhu, Ying (#)，Chen, Zhi-Fang，Yu, Bin，Wang, Yan，Zhang, Chen-Chen，Nie, Yan-Hong，Sang, Xiao，Cai, Yi-Jun，Zhang, Yue-Fang，Zhang, Chen，Zhou, Wen-Hao，Sun, Qiang(*)，Qiu, Zilong(*)，Generation of a monkey with MECP2 mutations by TALEN-based gene targeting.，Neurosci Bull，2014，30（3）：381-386
二、近5年内发表的其余论著
(1) Xin, Yong-Juan(#)，Yuan, Bo，Yu, Bin，Wang, Yu-Qing，Wu, Jia-Jia，Zhou,Wen-Hao(*)，Qiu, Zilong(*)，Tet1-mediated DNA demethylation regulates neuronal cell death induced by oxidative stress.，Scientific Reports，2015，5（7645）：1-9
(2) Liu, Xiling (#)，Somel, Mehmet (#)，Tang, Lin (#)，Yan, Zheng，Jiang, Xi，Guo, Song，Yuan, Yuan，He, Liu，Oleksiak, Anna，Zhang, Yan，Hu, Yuhui，Chen, Wei，Qiu, Zilong(*)，Paeaebo, Svante(*)，Khaitovich, Philipp(*)，Extension of cortical synaptic development distinguishes humans from chimpanzees and macaques，Genome Research，2012，22（4）：611-622
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